เมื่อมีการสร้างสายโกลบินชนิดใดชนิดหนึ่งลดลง (เป็นธาลัสซีเมีย) สายโกลบินที่ควรจะจับคู่กัน จะมีจำนวนไม่สมดุล มีมากเกินจึงจับตัวกันเอง เช่น ในแอลฟา-ธาลัสซีเมีย สายแอลฟา (a) มีจำนวนลดลง สายบีตา (b) จึงจับตัวกันเองเป็น b4 ซึ่งจะไม่เสถียรและตกตะกอนในเม็ดเลือดแดง หรือถูกย่อยสลายโดยเอนไซม์ที่อยู่ภายในเม็ดเลือดแดง ส่งผลให้เกิดพยาธิสภาพ ต่อผนังของเม็ดเลือดแดง ทำให้เม็ดเลือดแดงมีรูปร่างผิดปกติ หรือมีขนาดเล็กบ้างใหญ่บ้าง ไม่มีความยืดหยุ่นจึงถูกทำลายโดยตับและม้ามได้ง่ายกว่าเม็ดเลือดแดงปกติ อายุเฉลี่ยของเม็ดเลือดแดงจะสั้นลง ไขกระดูกซึ่งเป็นอวัยวะหลักที่สำคัญในการสร้างเม็ดเลือด ก็จะสร้างเม็ดเลือดแดงทดแทนมากขึ้น แต่เป็นการสร้างที่ไม่มีประสิทธิภาพ ซึ่งเม็ดเลือดแดงตัวอ่อน จะตายเสียตั้งแต่อยู่ในไขกระดูก (ineffective erythropoiesis) ทั้ง ๒ สาเหตุ คือ เม็ดเลือดแดงอายุสั้น และการตายของเม็ดเลือดแดงในไขกระดูก ทำให้ผู้ป่วยมีอาการซีดเรื้อรัง และอาการอื่นๆ ตามมา เช่น มีการสร้างเม็ดเลือดแดงเพิ่มมากขึ้นในไขกระดูก ไขกระดูกขยาย ทำให้กระดูกเปลี่ยนรูปไป โดยเฉพาะกระดูกที่ใบหน้า มีหน้าผากโหนก ตาห่าง ดั้งจมูกแฟบ โหนกแก้มสูง คาง และขากรรไกรกว้าง ฟันบนยื่น มีฟันเหยิน ฟันไม่สบกัน และมีลักษณะใบหน้าเปลี่ยน ที่เรียกว่า “หน้าธาลัสซีเมีย” ที่แขนและขา กระดูกก็จะบางลงด้วย ทำให้เปราะและหักง่าย นอกจากนี้ ม้ามจะโตขึ้น เนื่องจากทำหน้าที่ทั้งทำลายและช่วยสร้างเม็ดเลือดแดง

            ผู้ป่วยจะเจริญเติบโตไม่สมวัย ตัวเล็กแกร็น เมื่อซีดเรื้อรัง จะมีธาตุเหล็กถูกดูดซึมจากลำไส้มากขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งในรายที่ซีดมาก และถ้าได้รับการให้เลือดบ่อยๆ จะทำให้ร่างกายมีธาตุเหล็กสะสมมาก และเกิดภาวะแทรกซ้อนคือ “ภาวะเหล็กเกิน” มีผลเสียต่อร่างกาย เพราะเหล็กจะไปสะสมในอวัยวะต่างๆ ทำให้รบกวนการทำงานตามปกติของอวัยวะเหล่านั้น ผู้ป่วยจะมีผิวดำคล้ำ ผลที่มีต่อตับคือ ทำให้เกิดพังผืด และตับแข็ง (cirrhosis) ผลที่มีต่อตับอ่อนคือ ทำให้เป็นเบาหวาน ผลที่มีต่อหัวใจคือ ทำให้หัวใจเต้นผิดปกติ หัวใจล้มเหลว ผลที่มีต่อต่อมไร้ท่อร่วมกับภาวะซีดเรื้อรัง ทำให้ร่างกายเจริญไม่สมวัย และการเจริญทางเพศล่าช้า นอกจากนี้ ผลจากการสลายของเม็ดเลือดแดง ทำให้มีการสร้างสีน้ำดีมากผิดปกติ ทำให้ตาเหลือง หรือที่เรียกกันว่า ดีซ่าน และเกิดเป็นนิ่วในถุงน้ำดี ซึ่งพบได้บ่อยในผู้ป่วยผู้ใหญ่ และการมีนิ่วในถุงน้ำดี จะทำให้เสี่ยงต่อการติดเชื้อในระบบท่อน้ำดีอีกด้วย